Il protagonista è Jack, ex-agente con una motosega sul braccio destro che viene mandato a partecipare al "DeathWatch", evento simile alle olimpiadi in cui lo scopo principale è uccidere evitando di essere uccisi; il tutto viene costantemente ripreso da un network televisivo (con tanto di telecronaca sboccata) ed è quasi la parodia di un reality-show. All'inizio del gioco ci troveremo a Jefferson Island, un'isola la cui popolazione è stata colpita da un virus misterioso. Jack lotta e si sposta attraverso i livelli alla ricerca dell'antidoto ma scopre via via che dietro la vicenda si cela un intrigo colossale.
